Jauh sebelum Indonesia merdeka, kegiatan pencatatan Nikah, Talak, Cerai, dan Rujuk (NTCR) di Gabus Wetan sudah berlangsung. Dari data dan arsip yang masih tersimpan, pencatatan nikah paling awal terjadi pada bulan Januari 1921. Pada saat itu, petugas pencatat nikah di wilayah Gabus Wetan disebut Naib Onder Distrik Gaboeswetan dan dijabat oleh Muhammad Ruslan. Di setiap akhir buku register NTCR, dibubuhi tanda tangan oleh tiga pihak, yaitu Naib Onder Distrik Gabuswetan, Penghulu Kaboepaten Indramayu, dan Asisten Wedana Gabuswetan. Hal ini menjadi catatan sejarah cikal bakal berdirinya KUA Gabuswetan.
Setelah Indonesia merdeka, institusi Kepenghuluan tersebut kelak menjadi embrio berdirinya Kementerian Agama. Pada tanggal 3 Januari 1946, Kementerian Agama resmi didirikan dengan Menteri Agama H.M. Rasjidi. Di tingkat kabupaten, didirikanlah Kantor Urusan Agama Kabupaten. Sedangkan di tingkat kecamatan, didirikan Kantor Urusan Agama Kecamatan. Di Gabus Wetan sendiri, dari jejak catatan yang ada, institusi KUA Gabus Wetan mulai melakukan operasional sejak tahun 1951 dan dikepalai oleh Tasdik. Saat itu, KUA Gabus Wetan menempati sebuah ruangan di samping Mesjid al-Muawanah, yang berdekatan dengan Pasar Desa Gabus Wetan.
Berdasarkan Keputusan Menteri Agama Nomor 18 Tahun 1975 yang merupakan penyempurnaan dari KMA sebelumnya, KUA Gabuswetan kembali ditetapkan secara resmi sebagai bagian dari pembentukan KUA di seluruh Indonesia. Pada tahun 1984, melalui KMA Nomor 41 Tahun 1984 tentang Pembentukan 301 KUA dan Penghapusan 76 KUA, KUA Gabuswetan kembali ditetapkan sebagai salah satu bagian dari 3312 kantor di seluruh Indonesia.
Pada tahun 1985, gedung KUA Gabuswetan pindah dari Desa Gabuswetan dan menempati gedung baru di Desa Sekarmulya hingga sekarang. Pada bulan Juni 2012, KUA Gabuswetan pindah sementara ke Blok Rong Desa Gabuskulon dan menempati rumah sewa selama 6 bulan. Hal ini terjadi karena adanya renovasi gedung. Setelah selesai renovasi, KUA Gabuswetan kembali menempati gedung yang terletak di Desa Sekarmulya hingga saat ini.
Pada April 1993, Kecamatan Kroya berpisah dari wilayah kerja KUA Gabus Wetan. Dengan demikian, Kecamatan Kroya pun memiliki KUA sendiri. Tak pelak, wilayah kerja KUA Gabus Wetan berkurang. Hal ini merupakan dampak dari kebijakan pemekaran wilayah Kecamatan Gabus Wetan.
Pada tahun 2005, KUA Gabuswetan yang saat itu dipimpin oleh Drs. Tarmidzi, meraih peringkat III dalam penilaian KUA Percontohan Tingkat Kabupaten Indramayu. Pada tahun 2007, pada saat dipimpin oleh Drs. Mahdjum, KUA Gabuswetan kembali meraih peringkat III dalam penilaian KUA Percontohan Tingkat Kabupaten Indramayu.